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健康的红细胞的形状归功于肌肉般的结构

发现可以提供治疗血液疾病如镰状细胞性贫血的见解

研究人员报告说,一种叫做肌球蛋白IIA的蛋白质可以使红细胞具有独特的形状。这些发现可以揭示镰状细胞病和其他红细胞变形的疾病。

红血球正在疯狂骑行。当它们穿过身体来传递氧气时,它们必须保持明显的凹陷形状 - 即使在通过狭窄的毛细血管挤压后也会反弹回形成。无法保持体形的红细胞与镰状细胞性贫血等疾病有关。

在一项新的研究中,Velia Fowler博士和她在斯克里普斯研究所的实验室报告说,一种名为肌球蛋白IIA的蛋白质收缩,使红细胞具有独特的形状。本周发表在“美国国家科学院院刊”上的研究结果可以揭示镰状细胞病和其他红细胞变形的疾病。

“红血细胞已经研究了几个世纪,但是关于它们如何采用它们的形状仍然有很多未解答的问题,”Scripps Research的研究生兼该研究的共同第一作者Alyson Smith说。“我们的研究为这个难题增添了重要的一点。”

红细胞看起来像浮肿的圆盘,顶部和底部有凹陷的“凹坑”。但是患有某些疾病的人的血细胞呈现出其他形状。在严重形式的镰状细胞病中,非洲人后裔中最常见的遗传性疾病,细胞形状像新月形卫星或镰刀。

这些畸形细胞是僵硬和粘稠的,导致它们卡在血管中,从而阻止血液在整个身体内携带氧气,导致贫血。每年约有30万儿童患有镰状细胞性贫血,目前尚无治愈这些疾病的方法。

科学家们长期以来一直想知道健康的红细胞是如何保持其酒窝形状的,以及它是一种被动还是活跃的过程。它们是否像橡胶内胎一样被挤压或撞击后被动地弹回原来的形状?或者是细胞膜中的机械物质 - 细胞的外层皮肤 - 积极收缩和放松以保持形状?回答这些问题也可以帮助解释当血红细胞过于僵硬而不易在血管中流动时会出现什么问题。

史密斯和研究助理罗伯塔·诺瓦克(Roberta Nowak)领导了解决这个难题的工作,自从20世纪80年代担任博士后研究员以来,这一难题引起了福勒的兴趣。他们发现红细胞主动调节它们的形状,这要归功于肌球蛋白IIA - 这与驱动身体其他部位肌肉收缩的蛋白质有关。

该团队使用Scripps Research的高级显微镜捕获在细胞膜下显示肌球蛋白IIA的3D图像。研究人员发现红细胞肌球蛋白IIA分子组装成称为细丝的杠铃状结构。肌球蛋白IIA细丝两端的特化区域可以拉动与膜相关的称为肌动蛋白的结构蛋白,以控制细胞膜的硬度。

“你需要在细胞膜上主动收缩,类似于肌肉收缩,”福勒说。“肌球蛋白拉动肌动蛋白,在膜上提供张力,然后张力维持双凹形状。”

然后研究小组用一种名为blebbistatin的化合物治疗红细胞,阻止肌球蛋白正常工作。他们发现经处理的细胞失去了维持形状的能力,看起来松软不健康。这进一步证实了肌球蛋白IIA对于维持红细胞形状很重要。

了解膜的结构是寻找红细胞变形的疾病原因的重要一步。Fowler说,总有一天可能有机会抑制红细胞中的肌球蛋白IIA,并恢复它们在镰状细胞性贫血中失去的一些弹性,让它们弯曲并穿过毛细血管。

“即使只是镰状细胞的一小部分变化也可能就足够了,”诺瓦克说,他是史密斯的共同第一作者。

这种红细胞形状的观点引发了许多新的问题。该研究表明细胞使用一种称为磷酸化的过程使细胞膜上的肌球蛋白IIA细丝更稳定 - 但这一过程如何被控制仍然是一个谜。展望未来,研究人员希望更多地了解调节肌球蛋白IIA在红细胞甚至其他细胞类型(如神经元)中的活性。

该研究“肌球蛋白IIA与血影蛋白 - 肌动蛋白膜骨架相互作用,以控制红细胞膜的曲率和变形性”,其中包括罗彻斯特理工学院,芬斯坦医学研究所,贝斯以色列女执事医学中心和唐纳德学院的作者。 Hofstra-Northwell的Barbara Zucker医学院。

这项工作得到了惠特克基金会,国立卫生研究院(授予GM34225,HL083464,HL134043和HL126497),国家科学基金奖(CBET 1560709),NIH / NCATS CTSA奖(授予UL1 TR001114)的支持,为Scripps Translational提供支持。科学研究所,以及盟军世界圣巴尔德里克的学者奖。